阿尔茨海默病（AD）是世界范围内最常见的痴呆症。在阿尔茨海默病遗传风险因素中，ApoE（载脂蛋白E）基因是最关键和最普遍的，影响了一半以上的AD病例。APOE基因的ε4等位基因显著增加AD风险，而ε2等位基因相对于常见的ε3等位基因具有保护作用。这些基因等位基因编码三种载脂蛋白亚型。ApoE的主要生理功能是介导脑和外周组织中的脂质转运；在致病性上，ApoE4驱动淀粉样蛋白更早和更丰富的产生。

图1 ApoE的结构模型

ApoE是一种299个氨基酸的糖蛋白，分子量为34 kDa。N端结构域（残基1-167）包含受体结合区，而C端结构域（残基206-299）包括脂质结合区。三种主要的载脂蛋白异构体形成是由于112和158氨基酸不同：ApoE2 (C112 / C158)；ApoE3 (C112/ R158)；ApoE4（R112 / R158）。

图2 针对ApoE进行阿尔茨海默病治疗的多种策略

      针对ApoE进行阿尔茨海默病治疗有多种策略，首先阿尔茨海默病能够通过调节各种细胞类型的ApoE表达进行治疗。LXR/RXRs是ApoE表达的上游调控因子，是调节ApoE水平的合适靶点，通过LXR/RXR激动剂可以增加ApoE表达水平和脂化。

      另一种针对载脂蛋白E的治疗策略是使用调节载脂蛋白E功能的小分子。包括设计模拟ApoE在LDL和HDL上的结合位点的肽，这已被证明可以增加ApoE的脂化和分泌。此外，模拟肽可以增强ApoE受体的功能，改善胆固醇的转运。同样，调节ApoE的脂化也成为一个目标，模拟肽可以增加ABCA1的活性，从而增加ApoE4的脂化并改善认知功能。另一个有希望的治疗途径是通过基因编辑对载脂蛋白E进行结构修饰。CRISPR/Cas9系统有可能直接将ApoE4转化为ApoE3或ApoE2。最后，靶向外周载脂蛋白E可能是AD治疗的另一种途径。例如，通过在ApoE4携带者中注入ApoE3血浆进行血浆交换，目前正在临床试验中。

      随着对载脂蛋白E的结构功能以及载脂蛋白E与神经病理之间的机制关系的进一步研究，能够通过调节载脂蛋白E的水平、结构、脂化、寡聚化和相关结果来改变病理进展。另外利用多组学分析、细胞类型特异性功能和新的ApoE变异来探索系统变化的进一步研究，可能会在未来的阿尔茨海默病治疗发展中产生关键的作用。

参考文献

Ana-Caroline Raulin, et al. ApoE in Alzheimer’s disease: pathophysiology and therapeutic strategies. Mol Neurodegener. 2022 Nov 8; 17(1): 72. doi: 10.1186/s13024-022-00574-4.