根据美国食品药品监督管理局（FDA）公布的消息，7000多瓶流行抗抑郁药物——度洛西汀胶囊因存在疑似致癌物N-亚硝基度洛西汀而被召回。

　　延释型度洛西丁胶囊召回事件发生于2024年10月10日，由Towa Pharmaceutical Europe自愿召回，并经FDA定级为II级召回，即使用该药物可能造成暂时的或医学上可逆转的不良健康后果，或造成严重不良健康后果的可能性很小。

　　根据欧洲药品管理局（EMA）的亚硝胺杂质监管政策，N-亚硝基度洛西汀的ADI（Acceptable Daily Intake，每日允许摄入量）限值为100 ng/天[1]。

　　N-亚硝基度洛西汀结构图

　　亚硝胺类来源

　　N-亚硝基度洛西汀是一种以药物为基质的亚硝胺物质（NDSRI），具有潜在致癌性。作为NDSRI的N-亚硝基度洛西汀原则上只可能出现在度洛西汀药物之中。根据欧洲药品管理局（EMA）公布的数据，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入[2]：

　　(1)水（消毒副产物）：虽然水本身携带亚硝胺的可能性不大，但在氯胺消毒处理程中，氯胺与水中发生二甲胺反应，从而产生亚硝胺类杂质；

　　(2)试剂、催化剂副产物：亚硝酸盐也是产生亚硝胺的罪魁祸首之一，如沙坦类药物的合成中使用二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮等。这些溶剂都含有不同种类的仲胺类杂质，在叠氮化钠的淬灭反应中与淬灭剂亚硝酸钠作用，产生了相应的亚硝胺NDMA(二甲基亚硝胺)和NMBA(N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸)；

　　NDMA和NMBA产生机理

　　(3)降解产物：某些药物本身会降解产生亚硝胺类杂质，如雷尼替丁在高温下会产生亚硝胺类杂质。

　　因此，亚硝胺类杂质的控制应以预防为主，控制为辅的策略：在药品的研发阶段应根据亚硝胺类杂质产生的原因从原料工艺设计、物料选择与质控等方面尽量避免亚硝胺类杂质的引入。

　　亚硝胺类杂质检测

　　药物中亚硝胺类杂质的分析测试方法，建议使用官方发布的方法或参考权威机发布的方法，亦可自行开发方法。

　　对于已有官方公布方法的亚硝胺类杂质检测，若采用自行开发方法，除采用杂质对照品进行完整的方法学验证外，还需证明该方法等效于或者更优于同品种官方公布的方法。

　　华测医药服务优势

　　1.全面资质保障，覆盖多领域研究与检测：拥有CNAS和GMP双体系运行的实验室，兼具CNAS和CMA资质，适用于原料药、活性配料、制剂、包装材料和医疗器械等产品，提供各类化学分析、微生物分析、生物安全性分析和包材相容性研究等多领域研究和检测服务;

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　　3.专业团队支持，深耕基因毒杂质分析：拥有经验丰富的科研分析人员，能够对亚硝胺类等基因毒杂质进行分析方法的开发、验证和测试工作，包括N-亚硝基伏诺拉生、N-亚硝基度洛西汀等。

　　参考文献：[1]EMA.Appendix 1:acceptable intakes established for N-nitrosamines,EMA/393815/2024/Rev.6.[2]EMA.Nitrosamines EMEA-H-A5(3)-1490-Assessment report,EMA/369136/2020.[3]Parr,K.M.,Joseph,J.F.(2019).NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products:Analytical methods for the determination of N-nitrosamines.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,164,pp.536-549.