2023年3月，国家药监局审查中心发布的《药品共线生产质量风险管理指南》规定，在符合法规要求的前提下，对于某些激素类、细胞毒类、高活性化学药品共线生产风险评估需考虑尽可能降低污染和交叉污染风险，在特殊情况下（如采用特殊工艺和设备、市场需求量小、罕见病用药等），直接接触物料和难于清洁的生产设备可采用一次性使用技术或专用密闭设备。

　　2023年GB/Z 42540《制药装备密闭性技术指南固体制剂》发布实施，密闭设备的密封性能评估常用方法有密闭系统泄露率法、颗粒密封性能法。

 

       密闭系统泄露率法：即传统的压力保持法，也称为压力衰减试验。

       颗粒密封性能法：使用实际物料或替代物料模拟生产，并使用专门的取样器对密封设备周围的空气、设备表面进行取样、检测，从而确认设备实际密封性能的方法。

　　密闭系统泄露率法

　　密闭系统泄露率法是一种用于测试设备密封性能的方法，它通过监控在一定时间内压力的变化来评估密封性能。

　　测试步骤

       1.封闭被测试的设备或部件的所有进出口；2.将密闭系统内部压力升高或降低到一定压力值；3.记录初始大气压值、初始密闭系统内压力值、初始密闭系统内温度、开始时间；4.恒温恒压下，观察一定时间内压力的变化情况。5.记录结束大气压力值、结束密闭系统内压力值、结束密闭系统内温度和结束时间，分析密封性能。6.如果需要，可以采取其他手段来检测泄漏情况，如使用气泡检漏剂等。

　　优缺点

       1.主要优点是成本低，价格和性能之间的最佳比率；2.易于操作，适用于大型容器、管道等的检漏；3.快速响应，任何压力的变化都可以直观观察，指示泄漏肯定存在。4.密闭系统泄露率法通常都是在空载状态下进行测试，无法证明实际生产时的状态。

　　颗粒密封性能法

　　以国际制药工程协会（ISPE）发布的《实践导则：药物设备密闭性评估》（Good Practice Guide：Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment）为依据，如果无法开发针对实际药物活性成分的具有一定检测灵敏度的分析方法，或者药物成分极其昂贵，或者药物成分极其危险，则可能需要使用替代物料，尽量选择行业认可的替代物料。

　　颗粒密封性能法的取样方式分空气取样和个体取样：

       空气采样：又称定点采样，指将空气收集器放置在选定的采样点、操作者的呼吸带高度进行采样。

       个体采样：指将空气收集器佩戴在采样对象的前胸上部，其进气口尽量接近呼吸带所进行的采样。

　　测试前准备

       1.目标物的限值确认：可根据活性物的粉尘职业接触限值（OEL）和职业接触等级（OEB）综合确认；2.替代物的分析方法验证：对替代物料的分析方法进行方法验证，证明替代物料的检测限、定量限、回收率等方面满足要求；3.替代物预处理：如微粉化使其颗粒粒径与实际物料粒径相近；4.取样方案的确认：包括取样方式、数量、位置、时间、频率等。空气采样应选择具有代表性，如目标物浓度最高、操作者接触时间最长的点；个体采样应将接触或可能接触目标物的操作者作为采样对象范围。5.其他：若数据作为交叉污染、人员安全等方面的辅助评估，还应确定设备的清洁方式。

 

　　图1隔离器/手套箱取样位置（摘自ISPE）

　　测试执行

       1.实际生产、操作模拟：操作人员使用替代物料模拟生产或测试，包括进料、操作、出料等整个工作流程；2.空气采样：使用指定的取样器，按照取样方案进行取样；个体采样：模拟操作人员佩戴特定空气采样器后，模拟实际操作路线执行采样；3.取样完成后，取出滤纸，按验证的替代物分析方法进行检测；4.计算和结果报告

　　总结

　　高活性药品在制药生产过程中需要的密闭环境由密封设备来保证，设备对人员保护也形成了第一道屏障。如何保证密闭设备的密封能力是生产高活性药品的制药企业面临的重要问题。

　　华测医药·药品检测服务具有专业的技术、采样和分析人员，可协助客户制定符合法规要求的取样方案、开发低限值的替代物分析方法，实现从方案制定-现场采样-样品检测-报告出具的全程服务。

　　参考文献[1]国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.药品共线生产质量风险管理指南[EB/OL].(2023-03)[2]国家市场监督管理总局国家标准化管理委员会．制药装备密闭性技术指南固体制剂,GB/Z 42540-2023.[3]ISPE.Good Practice Guide:Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment,2nd Edition.