在药物研发的漫长征程中，临床前安全性评价里动物种属的选择是极为关键的一环，这一决策直接左右着药物研发的成败走向。现行安全性评价指导原则，虽为动物种属选择勾勒出明确框架，然而在落实到具体种属、品系或品种筛选时，却缺少详尽且具针对性的指引。这就好比手握一张仅有大致路线的地图，方向虽明，途中细节与风险却未标注。面对这错综复杂的选择迷宫，如何才能找准路径？接下来，让ag真人平台官方剖析这一重要过程。

 

一、新化学实体(NCEs)的种属选择考量因素

啮齿类动物的选择倾向

         在一般毒和生殖毒理学研究领域，大鼠稳坐啮齿类动物首选的宝座^[1]。小鼠可作为大鼠的备选，但在实际的毒理学研究中，小鼠却很少做为第一选择。这背后的原因与大鼠的诸多优势息息相关，比如操作更简便、血容量和脑容量较大，在需要反复操作来测定神经、认知和行为终点的实验中，大鼠不容易因人类接触而产生应激反应，而且在幼龄动物毒性研究中，大鼠的适用性也更强^[2]。至于仓鼠、豚鼠等其他啮齿类动物，只有在大鼠和小鼠都不适用的情况下，才会考虑使用。在胚胎-胎儿发育毒性研究中，兔子常常作为第二种啮齿类动物。

         在啮齿类动物品系的选择上，（Han）Wistar、SD大鼠以及CD-1小鼠最为常用。不过品系的确定并非一成不变，往往会受到经验、公司特定偏好以及动物可获得性的影响。比如，在肿瘤项目中会选用CD-1小鼠，而在其他项目中则会使用C57BL/6小鼠。从地区差异来看，日本的公司大多青睐SD大鼠，而欧洲和美国的公司则更倾向于（Han）Wistar大鼠^[3]。另外，特定品系的适用性还与毒理学研究的类型紧密相关，并且和以往针对特定毒性发现积累的经验有关。就像在检测视网膜病变时，有色大鼠（如Long Evans）凭借自身特点，可能在检测效果上更具优势^[4]。

 

非啮齿类动物的选择考量

         对于NCEs的非啮齿类动物选择，目光主要聚焦在犬和非人灵长类动物（NHP）上，不过不同公司的选择策略可谓大相径庭。有些公司只选用一种非啮齿类动物，而有些公司则会对两种甚至三种进行筛选评估。其中，犬、食蟹猴和小型猪是最常见的研究对象。在部分地区，伦理因素会对NHP的使用加以限制。以欧盟为例，只有在研发治疗严重或危及生命疾病的新药，且其他物种实在无法满足毒性研究需求时，才允许使用NHP（2010/63/EU, 2010）。在德国等一些国家，若选择使用NHP，就必须明确说明不选用犬或小型猪的原因，这就要求在决策和记录过程中，掌握所有相关物种的筛选数据。总体而言，大鼠和犬逐渐呈现出成为毒理学测试“默认”物种的趋势^[5][6]。

 

 

二、生物制品的种属选择关键因素

         在生物制品的测试中，大多数公司会把大鼠和小鼠作为啮齿类动物的选择，不过也有少数公司只考虑其中一种，其他啮齿类动物则很少被使用。常用的啮齿类动物品系依旧是（Han）Wistar和/或SD大鼠以及CD-1小鼠。

         在非啮齿类动物的选择上，NHP占据首要地位，大部分公司仅考虑NHP，也有一些公司会将其与犬、小型猪或兔子等搭配考虑。在进行生物活性评估的筛选时，小型猪和犬通常不会被纳入其中，即便有，也是极少数情况。这大概率是因为从过往经验或者现有认知来看，它们和人类在目标同源性上差异太大，与人类的相关性也不够。就像在新化学实体（NCEs）研究中一样，在非啮齿类动物里，食蟹猴和比格犬是常用的品种。不过，如果有特殊需求，其他品种（比如恒河猴）也会被纳入考虑范围。

 

 

三、种属选择的综合考量因素

计算机模拟技术的应用现状

         在种属选择过程中，计算机模拟技术的应用情况有些差强人意。在NCEs的种属选择中，只有23%的公司会考虑使用该技术，在生物制品方面，这一比例也仅为33%。尽管当下信息技术飞速发展，但在将其融入种属选择流程这件事上，还有很长的路要走。

 

体外因素的重要影响

         从药理学方面分析，对于NCEs和生物制品，多数公司在选择动物种属时，重点考虑的因素包括目标同源性、通路/作用机制数据以及目标表达，同时，结合亲和力/、功能活性/效力以及目标组织分布等因素也备受关注。在组织交叉反应性（TCR）方面，对于NCEs，大多数公司很少甚至从不使用这一指标，还有些公司认为它并不适用。然而在生物制品的研究中，近半数公司会经常运用TCR进行评估。出现这种差异，很可能是因为新的候选药物不一定是免疫组化试剂，开展TCR研究在技术上往往难以实现。TCR在生物制品研究中应用更为广泛，这一方面有助于更深入地理解目标生物学特性，另一方面，由于部分生物制品的作用机制可能会引发对致癌性的潜在担忧，TCR的使用也能为此提供更多参考依据。

         从ADME/PK方面分析，代谢物谱分析对于NCEs至关重要，但并不适用于生物制品。根据ICH的指导文件（如2009年的ICH M3 (R2)和1994年的ICH S3A），血浆蛋白结合率、清除率和预测半衰期在NCEs研究中被广泛应用。这些因素虽也适用于生物制品，但生物制品研究中常用的是清除率和预测半衰期。组织/靶器官与血浆的比率在NCEs和生物制品研究中较少受关注^[6]。

         从毒理学方面考虑，在NCEs和生物制品的种属选择中都会考虑细胞毒性和物种特异性（组织）毒性/耐受性。大约三分之一的公司经常会考虑细胞毒性，在研究NCEs时，较大比例的公司会考量物种特异性毒性/耐受性，生物制品中考虑该因素的公司相对较少。

 

体内因素的作用解析

         从药理学方面分析，PK/PD数据相关性以及在PD模型中证明的有效性，是NCEs和生物制品研究中都极为重视的因素。此外，生物制品公司会更加关注疾病模型的可用性、体内模型的可转化性、转基因/敲除模型创建的难易程度，还有疾病生物标志物的存在情况。对于生物制品，约50%的公司会考虑建立最小预期生物效应水平（MABEL），但在NCEs领域，几乎不考虑这一因素。

         从ADME/PK方面分析，生物利用度、清除率/半衰期、PK曲线形状、性别差异以及剂量比例相关性，在NCEs和生物制品研究中都是常见的考量因素。组织/靶器官与血浆的比例依旧是最不受重视的因素，但在一些特定的药物研发领域，比如神经科学/CNS项目中，对这一因素的关注度可能会更高。

         毒理学因素是种属选择的主要因素。虽然NCEs和生物制品在偏好上存在一定差异，但大多数公司都会综合考虑诸多因素，像给药途径适用性、毒性的敏感性/耐受性和性质、历史/背景数据、解剖和生理相关性、制剂/辅料耐受性、伦理问题、毒理学发现与人类的相关性、最大耐受剂量（MTD）/最低观察到不良反应水平（LOAEL）/无观察到不良反应水平（NOAEL）、试验品要求、血量，以及将安全药理学与毒理学研究相结合的可行性等。其中，安全药理学模型的可用性、幼龄动物毒理学评估的可能性以及每日两次（BID）给药的可行性，在NCEs和生物制品中都较少考虑，不过具体到NCEs，替代给药途径的需求是最少考虑的因素，而在生物制品中，BID给药是考虑最少的因素。

 

四、种属选择的复杂性与应对策略

         在实际的药物研发过程中，种属选择受到多种因素的相互作用，每个药物分子的具体选择方法都可能不同。有时候，依据早期已知的不适用性，或者早期开发毒理学研究的结果，就能提前确定种属选择的方向。然而，在研发进程中，也可能会因为初始选择的物种出现意外结果，或者临床适应症发生改变，而不得不变更种属，这充分体现了种属选择的复杂性。

   ;      为了提升非临床安全数据向人类转化的可能性，在研发早期开展广泛的种属筛选计划至关重要。这个计划应该涵盖多种具有充足背景和历史数据的啮齿类动物品系（比如Wistar大鼠和SD大鼠）以及非啮齿类动物品系（例如小型猪、犬或非人灵长类动物）等。尤其要在目标表征、体外代谢谱和血浆蛋白结合等方面展开充分研究。虽然大多数公司都有自己的种属选择流程和文件记录，但在工作范围、记录和报告的风格及详细程度上存在差异。因此，建立统一且标准化的流程，提供更充分的科学依据，保证一致性，并形成全面的报告或文件记录，是未来药物研发中急需解决的问题。这不仅有助于优化药物研发流程，还能确保临床前安全性评价的准确性和可靠性，为药物顺利进入临床阶段筑牢基础。

 

 

         希望通过以上内容，能让大家对临床前安全性评价动物种属选择有更为深入和全面的理解。也期待在未来的药物研发中，这一关键环节能够不断得到优化和完善。

 

参考文献:

1. Namdari, R., Jones, K., Chuang, S. S., Van Cruchten, S., Dincer, Z., Downes, N., et al. (2021). Species selection for nonclinical safety assessment of drug candidates: Examples of current industry practice. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 126, 105029.

2. Ellenbroek, B., Youn, J. (2016). Rodent models in neuroscience research: is it a rat race? Disease Models & Mechanisms, 9, 1079–1087.

3. Hayakawa, K., Mimura, Y., Tachibana, S., et al. (2013). Study for collecting background data on Wistar Hannover [Crl:WI(Han)] rats in general toxicity studies–comparative data to Sprague Dawley rats. J. Toxicol. Sci., 38, 855–873.

4. Charng, J., Nguyen, C., Bui, B., Vingrys, A., 2011. Age-related retinal function changes in albino and pigmented rats. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 52, 8891–8899.

5. Prior, H., Haworth, R., Labram, B., et al. (2020b). Justification for species selection for pharmaceutical toxicity studies. Toxicology Research, 9, 758–770.

6. Baldrick, P., Reichl, A. (2021). Nonclinical & clinical interface - extrapolation of nonclinical data to support Phase I clinical studies. Regul. Toxicol. Pharmacol., 121, 104869.

7. Timmerman, P., Blech, S., White, S., et al. (2016). Best practices for metabolite quantification in drug development: updated recommendation from the European Bioanalysis Forum. Bioanalysis, 8, 1297–1305.