根据目前的临床指南，ALK酪氨酸激酶抑制剂是ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗方案。洛拉替尼是一种大脑穿透性极强的第三代ALK抑制剂，它对携带ALK的耐药突变的患者具有更好的疗效。在III期CROWN研究中，洛拉替尼在未经治疗的、进展ALK阳性NSCLC患者中显示出比crizotinib更好的益处。

    在Crown研究的三年中期分析中，根据BICR数据，洛拉替尼的中位无进展生存期（mPFS）没有达到（NR，95% CI，NR-NR），随访时间为36.7个月；而crizotinib的中位PFS是9.3个月（95% CI，7.6-11.1），风险比（HR）0.28（95% CI，0.19-0.41；P＜0.001）。基于这些结果，洛拉替尼获得了监管机构的批准，用于治疗未经治疗、进展的ALK阳性NSCLC患者。

本次公布的为临床上具有里程碑意义的5年随访数据。

方法学

    296名ALK阳性非小细胞肺癌患者被随机分配接受每日100毫克的洛拉替尼或每12小时250毫克的crizotinib。并进行了有效性、安全性和生物标志物分析。

结果1 洛拉替尼疗效大幅度优于克唑替尼，5年随访PFS仍未达到

    洛拉替尼组PFS的中位随访时间为60.2个月（95%CI，57.4-61.6），克唑替尼组为55.1个月（95%CI，36.8-62.5）。与克唑替尼组相比，洛拉替尼组疾病进展或死亡的HR为0.19（95%CI，0.13-0.27）。洛拉替尼组的中位PFS未达到（95%CI，64.3-NR），克唑替尼组的中位PFS为9.1个月（95%CI，7.4-10.9）（如下图）。洛拉替尼组的4年和5年PFS分别为63%和60%（95%CI，51-68），克唑替尼组分别为10%和8%（95%CI，3-14）。

结果2 洛拉替尼具有极强的穿脑治疗效果，针对脑转移患者极具优势，且无视癌种

    在可测量和/或不可测量基线脑转移的患者中，洛拉替尼的颅内客观缓解也大于克唑替尼（分别为60% 和11%）；分别有49%和5%的患者报告颅内完全缓解。颅内反应的中位持续时间分别为NR（95% CI，NR-NR）和12.8个月（95% CI，7.5 - NR）。

    洛拉替尼组颅内进展的中位时间为NR（95%CI，NR-NR），克唑替尼组为16.4个月（95%CI，12.7-21.9），HR为0.06（95%CI，0.03-0.12）。洛拉替尼组在5年内无颅内进展的概率为92%（95%CI，85-96），克唑替尼组为21%（95%CI，10-33）（下图A）。在5年时，洛拉替尼组无颅内进展的概率为83%（95%CI，64-93），而克唑替尼组则无法评估，因为所有患者均在脑部中进展（下图B）。在无基线脑转移的患者中，洛拉替尼颅内进展时间的HR为0.05（95%CI，0.02-0.13），优于克唑替尼。洛拉替尼预防脑转移的概率为96%（95%CI，89-98），克唑替尼为27%（95%CI，14-43）（下图C）。洛拉替尼组脑转移进展作为首发事件的累积发生率，以及脑转移和死亡以外的进展风险，均低于克唑替尼组。根据研究者的评估，在洛拉替尼组中，114名没有基线脑转移的患者中只有 4 名出现颅内病变，均发生在治疗的前16个月内。

结果3 使用洛拉替尼总体上安全有效

洛拉替尼组的中位治疗时间为57.0个月（IQR，13.9-63.3），克唑替尼组的中位治疗时间为9.6个月（IQR，4.7-17.1）。洛拉替尼组所有患者和克唑替尼组142例患者中的140例（99%）发生了任何级别的不良事件（AE）;3/4 级AE分别发生在77%和57%的患者中（如下表）。与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者3/4 级AE的发生率更高，主要为高甘油三酯血症（25% v 0%）、高胆固醇血症（21% v 0%）、体重增加（23% v 2%）和高血压（12% v 11%）。使用洛拉替尼时，AE导致23%的患者剂量减少，62%的患者暂时停止治疗，11%的患者永久停止治疗。

结果4 洛拉替尼能有效克服耐药突变

    洛拉替尼组 15% 的患者、克唑替尼组20%的患者中检测到 EML4：ALK 变体 1；同时在 13% 和 18% 的患者中检测到 EML4：ALK 变体 3a/b（如下图）。洛拉替尼组EML4：ALK变异1患者的中位PFS为64.3个月（95%CI，26.0-NR），EML4：ALK变异3a/b患者的中位PFS为60.0个月（95%CI，33.3-NR）；克唑替尼组的中位PFS分别为7.4个月（95%CI，5.5-9.0）和5.6个月（95%CI，5.3-7.6）。使用洛拉替尼（n=97），TP53突变阳性亚组的中位PFS为51.6个月（95%CI，16.4-NR），TP53突变阴性亚组的中位PFS为NR（95%CI，60.0-NR）；同时，克唑替尼组（n=100）的中位PFS分别为5.7个月（5.4-7.2）和9.1个月（7.6-11.1）。

     在克唑替尼治疗结束时检测到新出现的ALK耐药突变，但在洛拉替尼治疗结束时收集的ctDNA中未检测到任何突变。

结论

    PFS的中位随访时间分别为60.2个月和55.1个月，洛拉替尼组未达到中位PFS（NR [95% CI，64.3-NR]），克唑替尼组为9.1个月（95% CI，7.4-10.9）（风险比 [HR]，0.19 [95% CI，0.13-0.27]）；5年PFS分别为60%（95%CI，51-68）和8%（95%CI，3-14）。洛拉替尼组颅内进展的中位时间为NR（95%CI，NR-NR），克唑替尼组为16.4个月（95%CI，12.7-21.9）（HR，0.06 [95% CI， 0.03-0.12]）。安全性与先前分析一致。在洛拉替尼治疗结束时收集的循环肿瘤DNA中未检测到新出现的ALK耐药突变。

参考文献

Solomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TSK, Soo RA, Mazieres J, Shaw AT, de Marinis F, Goto Y, Wu YL, Kim DW, Martini JF, Messina R, Paolini J, Polli A, Thomaidou D, Toffalorio F, Bauer TM. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 May 31:JCO2400581. doi: 10.1200/JCO.24.00581. Epub ahead of print. PMID: 38819031.