MSI-H胃癌患者的整体负担、危险因素、临床病理特征、分子生物标志物以及临床结局

        胃癌（GC）是全球第五大恶性肿瘤，每年有超过100万新发病例。最近的一项研究显示，年轻人的GC发病率显著增加。GC通常与不良结局有关，它是目前癌症相关死亡的第三大常见原因。作为异构的、复杂的和多因素疾病；GC的患者间、患者内和肿瘤内异质性是决定治疗方案的关键障碍。例如，由于西方和东方国家肿瘤的生物学差异，很难确定国际公认的标准治疗。在亚洲，手术加辅助化疗是更常见的选择，而新辅助化疗、放疗则在亚洲以外地区成为首选。现在人们普遍认为，最佳治疗方法取决于GC患者的基因组和分子生物学特征。

        微卫星高不稳定性（MSI-H）自从被批准作为泛癌种免疫治疗生物标志物以来，受到了人们的广泛关注。然而，由于生物学的复杂性，MSI-H胃癌（GC）的特征在文献报道中并不一致。本文的全景描述可能有助于设计或解释临床试验，为药物开发提供参考，并可成为起草临床实践指引的补充信息。

 

方法学

        截止到2022 年 12 月，使用关键字“微卫星”、“错配修复”、“复制错误“和”胃癌”在Embase、PubMed 和 Cochrane 数据库中进行了系统性检索，通过对来自134个队列的43246名患者进行综合评估，用以描述MSI-H胃癌患者的患病率、风险因素、临床病理学/分子生物学特征及临床结果。

 

入组标准为：

（1）关于人类胃癌的原创文章，包括回顾性和前瞻性队列研究。

（2）以英文出版。

（3）有可用MSI-H GC的发病率、风险因素、临床病理特征、分子生物标志物或临床结果数据的研究。

 

排除标准为：

（1）关于该主题的其他研究，包括临床前论文，综述文章，后来发表数据的早期版本。

（2）儿科人群研究。

（3）数据来源未发表的研究。

 

结   论

        GC患者中MSI-H的比例为14.5%（95%CI，13.3%-15.8%）。MSI-H GC患者感染EB病毒的可能性较小。MSI-H GC高发病率的风险因素与女性、高龄、发病部位、组织学亚型，和疾病进程有关。此外，MSI-H GC 患者携带更多的KRAS 突变、并表现出更多的PD-L1阳性、CD8 过表达和更高的 TMB，但较少出现 HER2 阳性和携带TP53突变。当采用常规策略治疗时，MSI-H患者（70.3%）和MSI-L/MSS患者（43.7%）的5年生存率显著不同 （P<0.001）。MSI-H GC患者在总生存期和客观缓解方面从免疫治疗中的获益更大。由于 MSI-H GC 的患病率相对较高，并且具有明显的临床病理学和分子生物学特征，因此 MSI 检测应在标准诊断活动期间进行。此外，由于MSI-H肿瘤患者通常在早期被诊断出来并具有良好的临床结果，在临床实践中可以考虑不太积极的治疗策略。

 

结果 1：与西方国家相比，MSI-H GC的比例在东亚地区显著降低。

        MSI-H GC患者的总体比例为14.5%（95%CI, 13.3%-15.8%），最高在南美洲（21.8%; 95%CI, 17.1%-26.9%），其次是北美（17.9%; 5.9%-34.7%），欧洲（16.8%; 14.1%-19.8%）和亚洲（13.7%; 12.4%-15.1%）（如下图）。

 

结果 2：揭示了MSI-H GC潜在的流行病学以及可能增加发病率的危险因素。

        MSI-H是与家族易感性（p=0.87）、幽门螺杆菌感染（p=0.83）、吸烟（p=0.07）以及饮酒量（P=0.85）无关的独立因素。同时，与MSI-L/MSS患者相比，MSI-H GC患者发生EBV感染的可能性更低（OR，0.43;95%CI，0.21-0.86;p=0.02）。

        MSI-H GC的发病率在女性(>65岁；1.80;1.41-2.32;p<0.001)和老年人(>65岁；1.80;1.41-2.32;p<0.001)中较高。MSI-H肿瘤更可能发生在胃下部(OR,2.17;95% CI,1.85-2.53;p<0.001)，而不是在上部(0.55;0.43-0.71;p<0.001)和中部(0.63;0.56-0.71;p<0.001)。与MSI-L/MSS GC相比，更多的MSI-H肿瘤被归类为Lauren肠型(OR,2.02;95% CI,1.74-2.34;p<0.001)，弥漫型较少(0.45;0.39-0.52;p<0.001)。根据WHO分类，MSI-H肿瘤更可能被鉴定为管状亚型(OR,1.22;95% CI,1.11-1.34;p<0.001)和黏液亚型(2.02;1.22-3.35;p=0.01)，但印戒细胞亚型(0.28;0.18-0.45;p<0.001)和低分化亚型(0.79;0.64-0.97;p=0.02)较少。此外，MSI-H肿瘤更常在疾病的早期阶段被诊断(OR,1.26;95% CI,1.07-1.48;p=0.01)。

 

结果 3：通过一系列临床病理特征和分子生物标志物检查，证实了MSI-H GC具有特定的遗传谱。

        MSI-H与较高的KRAS突变(OR, 5.56;95% ci, 3.76 -8.23;p < 0.001)比例、PD-L1阳性率(4.04;2.94 - 5.56;p < 0.001), CD8超表达(2.34;1.28 - 4.27;P =0.006)、高TMB (TMB>10突变体/Mb;p<0.001)相关，而与HER2阳性率 (0.33;0.19 -0.55;p&lt;0.001)和TP53突变率(0.39;0.30 -0.50;p < 0.001)无关。HER2阳性和MSI-H肿瘤表现出负相关的关系，不到3%的MSI-H GC为HER2阳性；同时TP53在MSI-H病例中业很少发现。MSI-H胃癌具有更高的PD-L1、CD8+ TIL和TMB的表达。由于PD-L1表达的预后价值具有争议，因此建议联合评估MSI状态和PD-L1表达来指导患者免疫治疗分层。EB病毒感染了全世界90%的人口并可直接引起ebv相关GC，但本文的分析显示，几乎所有的MSI-H GC都是EBV阴性的(~97%)。EBV阳性MSI-H肿瘤可能属于特殊的亚群。

 

结果 4：MSI-H肿瘤患者的生存结局较好。

        在40队列中纳入了17081例接受常规治疗的GC患者。其中MSI-H患者的5年生存率为70.3%，显著高于MSI-L/MSS患者（43.7%），差异有统计学意义(p < 0.05)。4项III期随机试验，KEYNOTE-061、KEYNOTE-062、JAVELIN Gastric 100和CheckMate-649被纳入以评估免疫治疗的疗效(如下图)。与标准治疗相比，免疫治疗使MSI-H GC患者死亡风险降低了68%(HR 0.32;95% CI, 0.19 ~ 0.54)；MSI-L/MSSGC患者降低了12%(风险比，0.88;95% ci, 0.79-0.99)。两个亚组的生存结局有显著差异 (p交互作用<0.001)。大多MSI-H胃癌患者对免疫治疗的反应优于化疗(RR, 1.55;  95% CI, 1.09-2.19;p<0.001);而MSI-L/MSS比例相似胃癌患者对免疫治疗和化疗有反应(RR, 0.71;  95% CI, 0.41-1.21)。

 

参考文献

Zhang Z, Huang J, Li Y, Yan H, Xie J, Wang J, Zhao B. Global burden, risk factors, clinicopathological characteristics, molecular biomarkers and outcomes of microsatellite instability-high gastric cancer. Aging (Albany NY). 2024 Jan 12;15. doi: 10.18632/aging.205431. Epub ahead of print. PMID: 38224334.