医药探秘丨环糊精类药物质量研究精华：CDE发补指南与文献解读

随着环糊精类药物在医药领域的广泛应用，其质量控制和研究愈发受到关注。近期，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）对环糊精类药物提出了补充资料的要求，结合相关学术文献，我们特此整理了环糊精类药物的关键质量研究内容，以供行业同仁参考。

 

研究内容清单

1. 包合比测定complexation efficiency/包合物表观稳定性常数Ks
2. 取代度测定（与参比制剂一致）
3. 水/脂体系中药物的释放度

 

背景

Ks：表观稳定性常数  计算公式 Slope/[(1-Slope)*S0]
Slope=（药物浓度-S0）/环糊精浓度，做线性回归；
S0：没有添加包合物的药物溶解度（可测定）；
complexation efficiency：包合比， 计算公式Slope/(1-Slope)

 

一. 包合比（complexation efficiency）、Ks测定

以Chrysin (分子量254）为例，计算包合比。通过测定Chrysin在纯化水以及添加不同类型的环糊精包合物中的紫外吸收，计算吸光度值，计算[D-CD]浓度，然后除以CD浓度，计算斜率（slope=(包合药物浓度-S0)/CD）。

备注：slope≈D：CD（包合药物/环糊精）
CE=slope/(1-slope)
Ks=CE/S0
S0=1.01ug/ml=3.97*10-6M
参考文献：Materials2020,13, 3618; doi:10.3390/ma13163618

 

二.测定羟丙基环糊精取代度

取代度的测定

测定羟丙基倍他环糊精的取代度可以采用核磁进行测定。5.3ppm葡萄糖环上的氢5.3ppm和1.0ppm羟丙基上的甲基氢的积分面积比，可以用于羟丙基倍他环粉精的平均取代度的测定和质量控制。

计算公示：

上述测定过程实际可能碰到的问题：
参比制剂中的羟丙基倍他环糊精需要进行纯化，得到纯品后才能进行测定；

 

三. 体外释放度测定（要求在亲水性体系和亲脂体系中进行测定）

1. 为什么研究在水性和亲脂性环境下的释放
API难溶于水，注射剂处方中用环糊精络合解决API溶解问题(络合后为复合物)，复合物进入体，药物要从环糊精中释放。处方有环糊精的注射剂为什么做BE试验？环糊精络合的药物在人体内有释放步骤，类似口服固体，释放有可能会影响吸收。

如题，含环糊精的注射剂有可能在发补阶段要求研究释放动力学；

水性和亲脂性环境的释放动力学如何做；

释放动力学也就是体外的溶出曲线，此处关键是如何模拟水性和亲脂性环境。

2. 水性环境的选择

API难溶于水。复合物(环糊精钠与API的络合物)溶于水，在亲水介质中复合物释放的游离API不溶解水性介质。测定尚未在亲水介质中从复合物中释放出的药物量，可计算出主成分从复合物中释放量(即溶出曲线)

可选择pH6.8磷酸盐、0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液模拟水性环境。

3. 亲脂性环境的选择

API易溶于有机溶剂，而环糊精钠在有机溶剂的溶解度较小。以互不相溶的有机溶剂和水性溶液为介质，将复合物溶液与之混合，复合物溶液先在水相中扩散，由于API在有机相中的溶解度远远大于水相，将会从水相中慢慢释放转移至有机相。测定水相中未溶出的药物含量，可计算药物从复合物中释放量。

可选择pH6.8磷酸盐、0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液与二氯甲烷(水相与有机相的比例为的适当)模拟亲脂性环境（参考小花晒太阳）。

 

四、添加环糊精类药物国内外汇总

活性成分	商品名	原研	规格
对乙酰氨基酚 Acetaminophen	Apotel	Uni-Pharma, 7T Pharma	10 mg/ml
双氯芬酸钠 diclofenac sodium	Dyloject	Javelin Pharm.	37.5 mg/ml
伊曲康唑 Itraconazole	Sporanox/斯皮仁诺	Janssen	25 ml : 0.25 g
来特莫韦 Letermovir	Prevymis/普瑞明	Merck	12 ml : 240 mg 24 ml : 480 mg
丝裂霉素 Mitomycin	Mitozytrex	SuperGen	5 mg
奥利万星 Oritavancin	Kimyrsa	Melinta	1200 mg
黄体酮 Progesterone	Lubion	Hikma (Portugal)	25 mg
特拉万星 Televancin	Vibativ	Astellas Pharma, Therevance	250 mg 750 mg
伏立康唑 Voriconazole	Voriconazole Synthon	Synthon	200 mg
胺碘酮 Amiodarone	Nexterone	Baxter	1.5 mg/mL 1.8 mg/mL
阿立哌唑 Aripiprazole	Abilify	BMS, Otsuka	9.75 mg/1.3 mL
布瑞诺龙 Brexanolone	Zulresso	SAGE Therap	100 mg/20 ml
卡马西平 Carbamazepine	Carnexiv	Lundbeck	200 mg/20 ml
卡非佐米 Carlfilzomib	Kyprolis/凯洛斯	Amgen (Onyx), Ono	10 mg 30 mg 60 mg
德拉沙星 Delafloxacin	Baxdela	Melinta	300 mg
磷苯妥英 Fosphenytoin	Sesquient（i.v.）	LUPIN	500 mg/10ml 100 mg/2 ml
盐酸美法仑 Melphalan HCl	Evomela	Spectrum	50 mg
泊沙康唑 Posaconazole	Noxafil	Merck	16.7 ml : 300 mg
瑞德西韦 Remdesivir	Veklury	Gilead Sciences	100 mg
瑞德西韦 Remdesivir	Veklury	Gilead Sciences	100 mg/20 mL
伏立康唑 Voriconazole	Vfend	Pfizer,Sandoz	0.2 g
齐拉西酮 Ziprasidone	Geodon/Zeldox	Pfizer	20 mg
前列地尔 Alprostadil	Prostavasin/保达新	Ono, Schwarz/Bayer/丸石製薬	20 μg
	Caverject Impusle	Pfizer	10 μg 20 μg
	Edex	ENDO	10 μg 20 μg 40 μg

 

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