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　　EB病毒

　　EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），又称人类疱疹病毒4型，属γ疱疹病毒科。1964年Epstein与Barr首次在Burkitt淋巴瘤（Burkitt’s Lymphoma，BL）中发现该病毒，并命名为EBV。全世界约有95%以上的人口曾感染EBV，绝大多是隐性感染，部分形成传染性单核细胞增多症、咽炎等急性感染^[1-3]。此外，因在NK/T细胞淋巴瘤、BL、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's ly mphoma，HL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）等肿瘤及移植后淋巴组织增殖性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorders，PTLD）患者的组织中检测出大量EBV，从而认为EBV与这些类型的淋巴瘤的发生、发展紧密相关，其可能通过抑制免疫系统或诱导不受控制的增殖导致肿瘤的发生。

　　EB病毒感染模式

　　EBV的生命周期分为裂解和潜伏两个阶段^[2]。其在上皮细胞中进行裂解复制，并在循环记忆B淋巴细胞中建立终生潜伏期，从潜伏期开始周期性地重新激活。依据EBV表达潜伏基因种类的不同，可以将其潜伏感染模式分为 0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型4种类型。0 型潜伏感染即被EBV感染，处于休眠期的记忆B细胞，仅表达EBV编码潜伏的RNA即EBERs；Ⅰ型潜伏感染 ，EBV除表达EBERs外，还表达EBV核抗原EBNA1和 BamHIA右侧片段（BamHI-A rightward transcripts，BARTs），如BL；Ⅱ型潜伏感染，EBV表达产物包括EBNA1、LMP1、LMP2、EBERs和Bam HIA片段的转录产物等，鼻咽癌、DLBCL、NK/T 细胞淋巴瘤和HL等属于Ⅱ型感染；Ⅲ型潜伏感染，多发生在急性EBV感染或严重免疫缺陷个体中，如艾滋病 相关非霍奇金淋巴瘤、传染性单核细胞增多症、器官移植、使用免疫抑制剂等 ，涉及6种 EBNA、3种LMP和2种EBER^[1,4]。

　　EBV与DLBCL

　　2003年，Oyama等[5]最早报道了22例肿瘤细胞核EBV+的老年DLBCL患者，发现这些患者与免疫缺陷性EBV相关淋巴细胞增殖性疾病 （lymphoproliferative disorders，LPD）患者具有类似的临床特征。2007年，Ok等^[6]进一步总结了96例患者的临床病理学资料，发现与EBV阴性DLBCL（EBV negative DLBCL，EBV  DLBCL）相比，非免疫缺陷性EBV+ DLBCL主要发生于老年男性群体中，中位年龄为71岁（范围为50 ~ 91岁），对治疗的应答率及预后差，并提出老年EBV+ DLBCL患者是一个独特的临床亚型。2008年，世界卫生组织将发生在年龄大于50岁的EBV+的单克隆性大B细胞性LPD，且无已知免疫缺陷疾病或淋巴瘤病史的患者暂定为老年EBV+ DLBCL 患者。由于年轻人群中也会出现EBV+ DLBCL患者^[7-9]，在2016年WHO修订版中，将老年EBV+ DLBCL的命名修订为非特指EBV+ DLBCL（EBV+ DLBCL, not otherwise specified， EBV+ DLBCL-NOS）^[10,11]。

　　来源：Ok CY，Blood，2013 Jul

　　EBV+ DLBCL-NOS的流行病学和临床表现特征

　　流行病学研究表明，相比于西方国家 （＜5%），亚洲及拉丁美洲DLBCL中EBV+的比例较高（8.7% ~ 11.4%）^[6]。中国EBV+ DLBCLNOS的发生率占DLBCL的3.8% ~ 19.0%^[12-18]， 多见于南方地区^{[13,15-16,19]}。不同国家发病率差异的具体原因和机制尚不清楚，推测与EBV流行毒株差异和遗传因素相关^[10]。EBV+ DLBCL-NOS在东亚人群中表现出独特的疾病特征^{[6,8,12-13,20]}。临床上，EBV+ DLBCL-NOS大多发生在50岁以上患者中^[21]，高峰年龄为7 5岁，但也可以发生于免疫功能正常的年轻人中，男女比例约为 1.2 ~ 3.6∶1.0。EBV+ DLBCL-NOS患者的疾病分期通常较晚，约82%的患者有结外受累，包括消化道、皮肤、骨髓等部位^[22]。EBV+ DLBCL-NOS患者的乳酸脱氢酶水平高、国际预后指数（international prognostic index，IPI）评分高及体能状态差，存在B症状（包括发热、盗汗及体重减轻）的概率高^[18,22-23]，因此预后差。

　　EBV+ DLBCL-NOS的病理学诊断和鉴别诊断

　　EBV+ DLBCL-NOS患者的组织病理学特征并不十分鲜明，形态学谱系也比较宽泛^[10,11]。大体形态上，肿瘤细胞可能表现出大细胞、中心 母细胞、免疫母细胞或霍奇金样细胞的特征， 呈弥漫性分布，或散在分布于大量反应性背景细胞中，类似于富于T细胞/组织细胞亚型^[10]。肿瘤细胞通常表达B细胞抗原，包括CD19、 CD20、CD22、CD79a和配对蛋白5。细胞起源上，90%的EBV+ DLBCL-NOS为非生发中心来源亚型，表现为多发性骨髓瘤癌基因1阳性而缺乏CD10/B细胞淋巴瘤6（B-cell lymphoma 6，BCL6）的表达^[12,21,25]。此外，约42%的 EBV+ DLBCL患者表达CD30^[16]，且有时与CD15 共表达，但缺乏其他经典霍奇金淋巴瘤的表型 特征^[11,26]。EBV+ DLBCL-NOS的诊断金标准为在异型B淋巴细胞中检测到EBV编码RNA（EBV encoded RNA，EBER）^[6,14]，且除外某些特定的EBV+ 淋巴瘤类型，如浆母细胞性淋巴瘤 （plasmablastic lymphoma，PBL）、原发性渗出 性淋巴瘤（primary effusion lymphoma，PEL）、 人类疱疹病毒8型（human herpesvirus 8，HHV8）相关的LPD、EBV+ 黏膜与皮肤溃疡、慢性炎 症相关性DLBCL（DLBCL associated with chronic inflammation，DLBCL-CI）等。目前EBER的诊断阈值仍无统一标准。尽管2016版WHO血液及淋巴组织肿瘤分类^[11]指出，肿瘤细胞EBER原位杂交阳性应＞80%，但既往研究采用的阈值从5%到80%不等，多以≥20% ~ 50%界定为EBER阳性^[6,9]。EBV+ DLBCL-NOS的诊断需要排除某些特殊类型的EBV相关淋巴瘤^[10]，如PBL、PEL和 DLBCL-CI。

　　来源：Beltran BE, Am J Hematol. 2020 Apr

　　EBV+ DLBCL-NOS的治疗现状及预后

　　目前，尚未有特定药物或方案获批用于EBV+ DLBCL-NOS患者的一线治疗。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和中国临床肿瘤学会 （Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO） 指南并未针对EBV+ DLBCL-NOS患者提供特殊的治疗方案，因此一线治疗仍参考DLBCL-NOS 的治疗方案，即采用含利妥昔单抗的免疫化疗方案^[10]。既往CHOP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）在EBV+ DLBCL-NOS患者[10]中的完全缓解率仅30%，5年总生存率约25%。据报道，中国EBV+ DLBCL-NOS患者接受CHOP/R-CHOP方案治疗后的中位OS为9 ~ 37个月^[9,12,14,21]，中位无进展生存期为9.8 ~ 20.7个月^[12]，3年OS率和PFS率均为25%左右^[14]。因此，提高这类患者的一线治疗效果仍是当前临床上未被满足的需求。此外，由于EBV+ DLBCL-NOS的发病率相对较低并存在地区分布的差异，对该特殊亚型的认知比较有限，也缺乏多中心、高质量的前瞻性临床研究，因此需要积极探索新的治疗方案。

　　小结

　　综上所述，EBV感染和机体免疫功能异常在EBV+ DLBCL-NOS的发生、发展过程中发挥关键性作用。临床上对EBV+ DLBCL-NOS患者的疾病特征、治疗应答情况及预后模式的认 识有限，需要更大样本量数据结果的证实。EBV+ DLBCL-NOS是一种独特的DLBCL亚型，今后仍需要大量的基础及临床研究，在探究其生物学特性的同时寻找有效的靶向治疗药物。同时， EBV+ DLBCL-NOS肿瘤微环境中PD-1/PD-L1/2信号转导通路激活参与疾病的发生、发展，为探索靶向PD1/PD-L1的免疫疗法提供了良好的理论依据。此外，也期待靶EBV编码蛋白的细胞治疗能显著改善EBV+ DLBCL-NOS患者的生存。

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